การอบแห้งแบบพ่นฝอยทางเภสัชกรรม: กระบวนการ อุปกรณ์ และข้อกำหนด GMP

การอบแห้งแบบพ่นฝอยเปลี่ยนสารละลายหรือสารแขวนลอยของยาให้เป็นอนุภาคแห้งในขั้นตอนเดียวต่อเนื่อง ด้วยเวลาพักตัวเพียงไม่กี่วินาที ในการผลิตทางเภสัชกรรม การใช้งานหลักของมันคือการผลิตการกระจายตัวของแข็งแบบอสัณฐานเพื่อปรับปรุงชีวประสิทธิผลของยาที่ละลายยาก — รวมถึงผงสูดพ่น ผลิตภัณฑ์ชีวภาพ และการแปรรูปสารช่วย

สิ่งที่ทำให้มันโดดเด่นทางเภสัชกรรมไม่ใช่ฟิสิกส์ของการอบแห้ง ซึ่งเหมือนกับการอบแห้งแบบพ่นฝอยของอาหารหรือเคมี แต่เป็นข้อกำหนดที่เพิ่มเติมเข้ามา: การจัดการตัวทำละลาย การกักกัน คุณสมบัติ GMP และความจำเป็นในการควบคุมรูปแบบสถานะของแข็งแทนที่จะเพียงแค่กำจัดน้ำ

บริบทโดยย่อ: เหตุใดเรื่องนี้จึงเกิดขึ้นบ่อยครั้ง

ประมาณการว่า 40% หรือมากกว่าของยาผู้สมัครในไปป์ไลน์การพัฒนาสมัยใหม่ละลายน้ำได้ยาก — ตัวเลขที่ยังคงเพิ่มขึ้นเมื่อเคมีเคลื่อนไปสู่โมเลกุลที่ซับซ้อนมากขึ้น สารประกอบที่ไม่ละลายจะไม่ถูกดูดซึม ไม่ว่าจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยามากเพียงใด ข้อเท็จจริงเพียงข้อเดียวนี้ขับเคลื่อนงบประมาณการพัฒนาสูตรตำรับส่วนใหญ่ และการอบแห้งแบบพ่นฝอยเป็นหนึ่งในไม่กี่หน่วยปฏิบัติการที่สามารถเปลี่ยนผู้สมัคร "ไม่สามารถใช้ได้" ให้เป็นผลิตภัณฑ์ที่วางตลาดได้โดยการเปลี่ยนรูปแบบสถานะของแข็งแทนที่จะเป็นเคมีของมัน

นั่นคือเหตุผลที่การอบแห้งแบบพ่นฝอยทางเภสัชกรรมถูกกำหนดบ่อยเช่นนี้ นี่ไม่ใช่เทคนิคเฉพาะทางที่สงวนไว้สำหรับผลิตภัณฑ์แปลกใหม่ แต่เป็นคำตอบกระแสหลักสำหรับปัญหาสูตรตำรับที่พบบ่อยที่สุดในไปป์ไลน์ยาปัจจุบัน สำหรับบทนำทั่วไปเกี่ยวกับวิธีการทำงานของการอบแห้งแบบพ่นฝอยเอง โปรดดูคู่มือ การอบแห้งแบบพ่นฝอยทำงานอย่างไร ของเรา สำหรับวิธีการอบแห้งทางเภสัชกรรมในวงกว้างมากขึ้น — ถาด สุญญากาศ ฟลูอิไดซ์เบด และพ่นฝอย — โปรดดูภาพรวม การอบแห้งในอุตสาหกรรมเภสัชกรรม ของเรา

การใช้งานทางเภสัชกรรมหลักสี่ประการ

1. การกระจายตัวของแข็งแบบอสัณฐาน (ASD) — ตัวขับเคลื่อนที่ใหญ่ที่สุด

ยาผู้สมัครสมัยใหม่ส่วนใหญ่ละลายน้ำได้ยาก ซึ่งจำกัดการดูดซึม การละลายยาด้วยพอลิเมอร์ในตัวทำละลายร่วมและอบแห้งสารละลายด้วยการพ่นฝอยจะผลิตของแข็งที่ยาถูกกระจายในระดับโมเลกุลในเมทริกซ์พอลิเมอร์ — อสัณฐานแทนที่จะเป็นผลึก ยาอสัณฐานละลายได้เร็วกว่าและมีความสามารถในการละลายปรากฏสูงกว่า ซึ่งสามารถเปลี่ยนผู้สมัครที่ไม่สามารถใช้ได้ให้เป็นผลิตภัณฑ์ที่ใช้ได้

ความท้าทายทางวิศวกรรมคือสถานะอสัณฐานไม่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์ การออกแบบกระบวนการต้องผลิตมันขึ้นมาและป้องกันไม่ให้ตกผลึกใหม่ตลอดอายุการเก็บรักษา ซึ่งทำให้ตัวทำละลายตกค้าง อุณหภูมิเปลี่ยนสถานะแก้ว และการควบคุมความชื้นมีความสำคัญยิ่ง ไม่ใช่เพียงเรื่องผิวเผิน

2. ผงสูดพ่น (DPI)

เครื่องสูดพ่นผงแห้งต้องการอนุภาคในช่วงขนาดพลศาสตร์อากาศที่แคบ — โดยทั่วไปประมาณ 1–5 ไมโครเมตร เพื่อไปถึงทางเดินหายใจส่วนล่าง การอบแห้งแบบพ่นฝอยสามารถผลิตสิ่งเหล่านี้ได้โดยตรง รวมถึงอนุภาคที่ออกแบบทางวิศวกรรม (รูปทรงหยักหรือกลวง) ที่ปรับปรุงการกระจายตัวและการไหล ในที่นี้ข้อกำหนดคือประสิทธิภาพพลศาสตร์อากาศ ไม่ใช่แค่ขนาดอนุภาค

3. ผลิตภัณฑ์ชีวภาพและวัคซีน

การอบแห้งแบบพ่นฝอยเป็นทางเลือกแทนการทำแห้งเยือกแข็งสำหรับโปรตีน เปปไทด์ และวัคซีนบางชนิด ด้วยเวลาแปรรูปที่สั้นกว่ามากและการทำงานต่อเนื่อง มันต้องการสูตรตำรับที่ระมัดระวังด้วยสารช่วยที่ทำให้เสถียรและการควบคุมอุณหภูมิขาออกอย่างเข้มงวด เนื่องจากโปรตีนได้รับการสัมผัสความร้อนในช่วงสั้นๆ

4. สารช่วย การกลบรส และผลิตภัณฑ์ระหว่างกลาง

สารช่วยที่ผ่านกระบวนการร่วมกัน สารออกฤทธิ์ที่ห่อหุ้มเพื่อกลบรส และผลิตภัณฑ์ระหว่างกลางสำหรับการทำเม็ดเพื่อการอัดเม็ดในขั้นตอนถัดไป

ตัวทำละลายฐานน้ำเทียบกับอินทรีย์ — การตัดสินใจที่กำหนดรูปแบบโรงงาน

งาน ASD ส่วนใหญ่ใช้ตัวทำละลายอินทรีย์ และการเลือกเพียงข้อเดียวนี้ขับเคลื่อนต้นทุนการลงทุนส่วนใหญ่

ระบบไนโตรเจนวงจรปิดพร้อมการฟื้นคืนตัวทำละลายไม่ใช่การอัปเกรดทางเลือกสำหรับการอบแห้งแบบพ่นฝอยด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ — เป็นข้อกำหนดความปลอดภัยพื้นฐาน ใบเสนอราคาใดๆ ที่ละเว้นสิ่งนี้ไม่สามารถเปรียบเทียบได้ สเปรย์ดรายเออร์แบบหมุนเวียนปิด ของเราสร้างขึ้นเฉพาะสำหรับหน้าที่นี้ — วงจรไนโตรเจนที่ปิดผนึก การตรวจวัดออกซิเจน และการฟื้นคืนตัวทำละลายด้วยคอนเดนเซอร์เป็นมาตรฐาน ไม่ใช่ตัวเลือกเสริม

สิ่งที่ต้องควบคุม

อุณหภูมิขาออกเป็นตัวควบคุมหลัก และสำหรับ ASD ต้องรักษาให้ต่ำกว่าอุณหภูมิเปลี่ยนสถานะแก้ว (Tg) ของการกระจายตัวอย่างมาก การทำงานที่ร้อนเกินไปเสี่ยงต่อการทำให้วัสดุอสัณฐานเคลื่อนที่ได้และตกผลึกใหม่ การทำงานที่เย็นเกินไปทิ้งตัวทำละลายตกค้างส่วนเกิน ซึ่งในทางกลับกันจะลด Tg และทำให้ผลิตภัณฑ์ไม่เสถียร ช่วงอาจแคบ

ตัวทำละลายตกค้างต้องเป็นไปตามขีดจำกัด ICH Q3C การอบแห้งแบบพ่นฝอยเพียงอย่างเดียวมักไม่สามารถบรรลุขีดจำกัดได้ ดังนั้นขั้นตอนการอบแห้งขั้นที่สอง — โดยทั่วไปคือเครื่องอบแห้งสุญญากาศ — เป็นส่วนหนึ่งของสาย คู่มือ เครื่องอบแห้งสุญญากาศ ของเราครอบคลุมตัวเลือกสำหรับขั้นตอนนี้ วางแผนไว้ล่วงหน้าแทนที่จะค้นพบในภายหลัง

ขนาดและสัณฐานวิทยาของอนุภาคเกิดจากการทำละออง (ชนิดหัวฉีด แรงดัน ความหนืดของวัตถุดิบป้อน) และความเข้มข้นของของแข็ง สำหรับ DPI นี่คือข้อกำหนดด้านประสิทธิภาพ สำหรับ ASD มันส่งผลต่อการจัดการในขั้นตอนถัดไปและการอัดเม็ด

รูปแบบสถานะของแข็ง — การยืนยันว่าผลิตภัณฑ์เป็นอสัณฐานอย่างแท้จริงและคงอยู่เช่นนั้นต้องใช้งานเชิงวิเคราะห์ (XRPD, mDSC) ควบคู่ไปกับการพัฒนากระบวนการ นี่คือจุดที่การอบแห้งแบบพ่นฝอยทางเภสัชกรรมแตกต่างจากอุตสาหกรรมอื่นมากที่สุด: ข้อกำหนดคือสถานะ ไม่ใช่แค่ตัวเลขความชื้น

ข้อพิจารณาด้านอุปกรณ์และ GMP

• ระบบแก๊สเฉื่อยวงจรปิดพร้อมการตรวจวัดออกซิเจน สำหรับตัวทำละลายอินทรีย์
• การป้องกันการระเบิดที่เหมาะสมกับตัวทำละลายและการจำแนกพื้นที่
• การกักกันในระดับ OEB/OEL ที่กำหนด — การอบแห้งแบบพ่นฝอยสร้างฝุ่นละเอียดที่ลอยในอากาศได้ง่าย งานที่มีฤทธิ์แรงสูงต้องการตู้แยกหรือการปล่อยแบบกักกัน
• วัสดุที่สัมผัสผลิตภัณฑ์ — 316L ผิวเคลือบที่มีการบันทึกไว้ ตรวจสอบย้อนกลับได้
• การออกแบบ CIP/SIP และการทวนสอบการทำความสะอาดด้วยการเข้าถึงการสุ่มตัวอย่างที่พิสูจน์ได้
• เครื่องมือวัดและความสมบูรณ์ของข้อมูล — การบันทึกที่สอดคล้องกับ 21 CFR Part 11
• ชุดคุณสมบัติ — FAT/SAT, IQ/OQ, ชุดเอกสารครบถ้วน
• การอบแห้งขั้นที่สองที่ผสานหรือวางแผนไว้สำหรับตัวทำละลายตกค้าง
• รูปทรงเรขาคณิตของห้องที่เหมาะกับความเหนียวของผลิตภัณฑ์ของคุณ การสะสมที่ผนังเป็นความล้มเหลวในทางปฏิบัติที่พบบ่อยที่สุด

การประเมินนำร่องดำเนินการอย่างไรในความเป็นจริง

ทีมสูตรตำรับมักมาพร้อมกับสารออกฤทธิ์ตั้งแต่ไม่กี่กรัมถึงหลายสิบกรัม — บางครั้งน้อยกว่านั้น — ดังนั้นการทดลองต้องตอบคำถามทางวิศวกรรมจริงโดยไม่สิ้นเปลืองวัสดุที่หายากและมีราคาแพง การทดลองที่เป็นตัวแทนสำหรับผู้สมัคร ASD มีลักษณะดังนี้: สารละลายพอลิเมอร์-ยาถูกเตรียมในอัตราส่วนที่ต้องการ ทำละอองผ่านรูปทรงเรขาคณิตหัวฉีดเดียวกับที่จะใช้ในระดับที่ใหญ่ขึ้น และอบแห้งในช่วงเล็กๆ ของการรวมกันของอุณหภูมิขาเข้า/ขาออก ในขณะที่ยังคงต่ำกว่า Tg ที่ทราบหรือประมาณการของการกระจายตัว ตัวอย่างจากแต่ละสภาวะจะถูกส่งไปยัง XRPD และ mDSC เพื่อยืนยันว่าผลิตภัณฑ์เป็นอสัณฐาน และไปยังการวิเคราะห์ Karl Fischer หรือ GC headspace สำหรับตัวทำละลายตกค้าง

สิ่งที่ได้ออกมาไม่ใช่ตัวเลขเดียวแต่เป็นแผนที่: การรวมกันของอุณหภูมิใดที่รักษาผลิตภัณฑ์ให้เป็นอสัณฐาน แต่ละแบบทิ้งตัวทำละลายตกค้างเท่าใด และห้องเริ่มแสดงการสะสมที่ผนังที่ใด — สัญญาณที่บ่งชี้ว่าการออกแบบต้องการรูปทรงเรขาคณิตห้องที่แตกต่างหรือส่วนผนังที่ระบายความร้อน ไม่ใช่แค่การปรับพารามิเตอร์ แผนที่นั้นคือสิ่งที่ควรใช้สร้างข้อกำหนดระดับการผลิต แทนที่จะเป็นช่วงการทำงานทั่วไปของผู้จำหน่ายสำหรับ "พอลิเมอร์ที่คล้ายกัน"

การขยายขนาด: ส่วนที่โครงการส่วนใหญ่ประเมินต่ำเกินไป

การอบแห้งแบบพ่นฝอยไม่ได้ขยายขนาดเพียงแค่ทำเครื่องอบแห้งให้ใหญ่ขึ้น จลนพลศาสตร์ของการอบแห้งขึ้นอยู่กับขนาดหยดและสภาวะแก๊ส ดังนั้นเส้นทางจากห้องปฏิบัติการสู่การผลิตจึงเป็นชุดของขั้นตอนที่รักษาประสบการณ์ของหยดให้เทียบเคียงกันได้ในขณะที่กำลังการผลิตเพิ่มขึ้น

ลำดับที่สมจริงคือห้องปฏิบัติการ (กรัม ความเป็นไปได้และการคัดกรองสูตรตำรับ) → นำร่อง (กิโลกรัม การจัดหาทางคลินิกและพารามิเตอร์กระบวนการ) → การผลิต (ระดับเชิงพาณิชย์ที่ผ่านการทวนสอบ) การข้ามขั้นตอนนำร่องเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของความประหลาดใจในช่วงปลาย เนื่องจากปัญหาเช่นการสะสมที่ผนัง การสูญเสียผลผลิต และการขาดแคลนตัวทำละลายตกค้างมักปรากฏเฉพาะในระดับกลางเท่านั้น คู่มือ สเปรย์ดรายเออร์นำร่อง ของเราครอบคลุมสิ่งที่ต้องมองหาในเครื่องระดับห้องปฏิบัติการและนำร่องโดยเฉพาะ

พารามิเตอร์หลักที่ต้องรักษาให้เทียบเคียงกันได้ระหว่างระดับ: อุณหภูมิขาออก การกระจายขนาดหยด และอัตราส่วนแก๊สอบแห้งต่อวัตถุดิบป้อน เวลาพักตัวในห้องและพฤติกรรมการสัมผัสผนังเปลี่ยนแปลงตามรูปทรงเรขาคณิตและต้องการการยืนยัน ไม่ใช่การสมมติ

ข้อผิดพลาดทั่วไปที่ควรหลีกเลี่ยง

• การปฏิบัติต่ออุณหภูมิขาออกเป็นจุดตั้งค่าคงที่เดียว ต้องได้รับการทวนสอบเทียบกับ Tg ของการกระจายตัวเฉพาะ ซึ่งเปลี่ยนแปลงตามตัวทำละลายตกค้าง — ตัวเลขที่เปลี่ยนแปลงเองระหว่างการทำงาน
• การสมมติว่าการอบแห้งแบบพ่นฝอยเพียงอย่างเดียวจะเป็นไปตามขีดจำกัดตัวทำละลายตกค้าง กระบวนการ ASD ด้วยตัวทำละลายอินทรีย์ส่วนใหญ่ต้องการขั้นตอนการอบแห้งขั้นที่สอง การจัดงบประมาณและวางแผนสำหรับสิ่งนี้ในภายหลังทำให้เกิดความล่าช้าที่หลีกเลี่ยงได้
• การเปรียบเทียบใบเสนอราคาที่กำหนดขอบเขตวงจรไนโตรเจนแตกต่างกัน ระบบวงจรปิดพร้อมการตรวจวัดออกซิเจนเป็นข้อกำหนดความปลอดภัยพื้นฐานสำหรับตัวทำละลายอินทรีย์ ไม่ใช่รายการทางเลือก ใบเสนอราคาที่ละเว้นสิ่งนี้ไม่ได้ถูกกว่า แต่ไม่สมบูรณ์
• การข้ามระดับนำร่องเพื่อประหยัดเวลา การสะสมที่ผนัง การสูญเสียผลผลิต และการขาดแคลนตัวทำละลายตกค้างเป็นรูปแบบความล้มเหลวที่ขึ้นอยู่กับระดับซึ่งการทดลองระดับห้องปฏิบัติการไม่สามารถเปิดเผยได้อย่างแท้จริง
• การกำหนดการกักกันจากช่วงฤทธิ์ทั่วไปแทนที่จะเป็น OEB/OEL จริงของสารประกอบ การกักกันที่กำหนดต่ำเกินไปเป็นปัญหาการทำงานซ้ำ การกักกันที่กำหนดสูงเกินไปเป็นต้นทุนที่ไม่จำเป็น — ทั้งสองอย่างเกิดจากการข้ามตัวเลขจริง
• การปฏิบัติต่อขนาดอนุภาคเป็นข้อกำหนด DPI เพียงอย่างเดียว ประสิทธิภาพพลศาสตร์อากาศ ไม่ใช่แค่ขนาดอนุภาคทางเรขาคณิต คือสิ่งที่กำหนดว่าผงจะไปถึงทางเดินหายใจส่วนล่างหรือไม่

SINOTHERMO เหมาะกับตรงไหน

เราสร้างอุปกรณ์อบแห้งแบบพ่นฝอย — รวมถึงระบบระดับนำร่องที่ใช้สำหรับการพัฒนากระบวนการและการจัดหาทางคลินิก — และการกำหนดค่าวงจรปิดสำหรับตัวทำละลายอินทรีย์ ผ่านสายผลิตภัณฑ์ เซนตริฟูกัล แรงดัน หมุนเวียนปิด และ สเปรย์ดรายเออร์สกัด ของเรา เราไม่ให้บริการการผลิตตามสัญญา: อุปกรณ์และความรู้กระบวนการในการใช้งานคือสิ่งที่เราจัดหาให้

ห้องปฏิบัติการนำร่องของเราสามารถทดลองสูตรตำรับของคุณเพื่อกำหนดหน้าต่างการอบแห้ง ตัวทำละลายตกค้างที่สามารถบรรลุได้ ขนาดอนุภาค และผลผลิต ก่อนที่คุณจะยึดมั่นกับข้อกำหนดการผลิต นี่คือบริการทางวิศวกรรมที่มีค่าใช้จ่าย และคุณจะเก็บชุดข้อมูลที่สมบูรณ์ ซึ่งเป็นสิ่งที่คุณต้องการเพื่อเขียน URS ที่สามารถปกป้องได้และประเมินข้อเสนอของผู้จำหน่ายรายใด

สำหรับโครงการทางเภสัชกรรม เราขอเลือกที่จะซื่อสัตย์ตั้งแต่เนิ่นๆ: หากผลิตภัณฑ์ของคุณต้องการระดับการกักกันหรือขอบเขตคุณสมบัติที่เกินกว่าที่เราจัดหาให้ รายงานนำร่องก็จะบอกคุณเช่นกัน

คำถามที่พบบ่อย

การอบแห้งแบบพ่นฝอยใช้ทำอะไรในอุตสาหกรรมเภสัชกรรม?

ส่วนใหญ่ใช้ผลิตการกระจายตัวของแข็งแบบอสัณฐานเพื่อปรับปรุงชีวประสิทธิผลของยาที่ละลายยาก นอกจากนี้ยังใช้กับผลิตภัณฑ์สูดพ่นผงแห้ง ผลิตภัณฑ์ชีวภาพและวัคซีนเป็นทางเลือกแทนการทำแห้งเยือกแข็ง สารช่วยที่ผ่านกระบวนการร่วมกัน การกลบรส และผลิตภัณฑ์ระหว่างกลางสำหรับการทำเม็ด

เหตุใดการอบแห้งแบบพ่นฝอยจึงช่วยปรับปรุงชีวประสิทธิผลของยา?

การอบแห้งแบบพ่นฝอยของสารละลายยา-พอลิเมอร์จะผลิตการกระจายตัวของแข็งแบบอสัณฐาน ซึ่งยาถูกกระจายในระดับโมเลกุลแทนที่จะเป็นผลึก วัสดุอสัณฐานละลายได้เร็วกว่าและมีความสามารถในการละลายปรากฏสูงกว่ารูปแบบผลึก ช่วยปรับปรุงการดูดซึมของยาที่ละลายน้ำได้ยาก

สเปรย์ดรายเออร์ทางเภสัชกรรมต้องการไนโตรเจนหรือไม่?

เมื่ออบแห้งจากตัวทำละลายอินทรีย์ — ซึ่งครอบคลุมงานการกระจายตัวของแข็งแบบอสัณฐานส่วนใหญ่ — ต้องการ ระบบไนโตรเจนวงจรปิดพร้อมการตรวจวัดออกซิเจนและการฟื้นคืนตัวทำละลายจำเป็นเพื่อรักษาระดับให้ต่ำกว่าขีดจำกัดการระเบิดล่าง สูตรฐานน้ำโดยทั่วไปสามารถใช้อากาศแบบผ่านครั้งเดียวได้

จะขยายขนาดกระบวนการอบแห้งแบบพ่นฝอยทางเภสัชกรรมได้อย่างไร?

ผ่านขั้นตอนห้องปฏิบัติการ → นำร่อง → การผลิต โดยรักษาขนาดหยด อุณหภูมิขาออก และอัตราส่วนแก๊สอบแห้งต่อวัตถุดิบป้อนให้เทียบเคียงกันได้ แทนที่จะขยายเครื่องอบแห้งเพียงอย่างเดียว ผลกระทบของรูปทรงเรขาคณิตห้องเช่นการสะสมที่ผนังและผลผลิตต้องได้รับการยืนยันในระดับนำร่อง การข้ามระดับนำร่องเป็นสาเหตุหลักของปัญหาในช่วงปลาย

การอบแห้งแบบพ่นฝอยสามารถบรรลุระดับตัวทำละลายตกค้างเท่าใด?

การอบแห้งแบบพ่นฝอยเพียงอย่างเดียวมักทิ้งตัวทำละลายตกค้างเกินขีดจำกัด ICH Q3C ดังนั้นขั้นตอนการอบแห้งขั้นที่สอง — โดยทั่วไปคือเครื่องอบแห้งสุญญากาศ — จึงมักเป็นส่วนหนึ่งของสายกระบวนการ ระดับที่บรรลุได้ขึ้นอยู่กับตัวทำละลาย พอลิเมอร์ และสัณฐานวิทยาของอนุภาค และควรกำหนดในระดับนำร่อง

กำลังขยายขนาดผลิตภัณฑ์ทางเภสัชกรรมที่อบแห้งแบบพ่นฝอยอยู่หรือไม่? ส่งสูตรตำรับของคุณมาให้เรา ห้องปฏิบัติการนำร่องของเราจะทดลองภายใต้เงื่อนไขที่คุณกำหนดและบันทึกพารามิเตอร์ที่เครื่องผลิตต้องการ

✉️ mark.gu@sinothermo.com · 📱 WhatsApp: +86 180 2197 2660 · 🌐 www.sinothermo.com · 💬 ขอทดสอบนำร่อง

SINOTHERMO — Process Engineering Infrastructure.